Исследование представило многообещающие результаты и совершенно новый способ борьбы с COVID-19.
Тревожно наблюдать, как толчок к обману общественности заставляет нас видеть препарат ремдесивир в качестве единственного перспективного лечения коронавируса. Пожалуйста, передайте эту информацию как можно большему количеству людей, чтобы сообщить о том, что есть более дешевые лекарства, которые показывают многообещающие результаты.
(Автор — Неван Кроган, профессор и директор Института количественных биологических наук и старший исследователь Института Гладстона Калифорнийского университета в Сан-Франциско).
Чем больше исследователи знают о том, как коронавирус прикрепляется, вторгается и захватывает человеческие клетки, тем эффективнее поиск лекарств для борьбы с ним. Именно эту идею мои коллеги и я надеялись реализовать, когда мы начали строить карту коронавируса два месяца назад. На карте показаны все коронавирусные белки и все белки, обнаруженные в человеческом организме, с которыми эти вирусные белки могут взаимодействовать.
Теоретически, любое пересечение на карте между вирусными и человеческими белками — это место, где лекарства могут бороться с коронавирусом. Но вместо того, чтобы пытаться разработать новые препараты для работы над этими точками взаимодействия, мы обратились к более чем 2000 уникальным препаратам, уже одобренным FDA для использования человеком. Мы полагали, что где-то в этом длинном списке будет несколько лекарств или соединений, которые взаимодействуют с теми же белками человека, что и коронавирус.
И мы были правы.
Наша мультидисциплинарная группа исследователей из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, получившая название QCRG, выявила 69 существующих препаратов и соединений, способных лечить COVID-19. Месяц назад мы начали отправлять коробки с этими препаратами в Институт Пастера в Париже и на «Гору Синай» в Нью-Йорке, чтобы посмотреть, действительно ли они борются с коронавирусом.
За последние четыре недели мы протестировали 47 из этих препаратов и соединений в лаборатории против живого коронавируса. Я рад сообщить, что мы выявили некоторые сильные направления лечения и определили два отдельных механизма воздействия этих препаратов на инфекцию SARS-CoV-2. Наши выводы были опубликованы 30 апреля в журнале Nature.
Карта, которую мы разработали, и каталог лекарств FDA, который мы проверили, показали, что существуют потенциальные взаимодействия между вирусом, человеческими клетками и существующими лекарствами или соединениями. Но мы не знали, сделают ли выявленные нами препараты человека более устойчивым к вирусу, более восприимчивым или вообще что-нибудь сделают.
Чтобы найти ответы на наши вопросы, нам понадобилось три вещи: лекарства, живые вирусы и клетки, в которых их можно было проверить. Было бы оптимально протестировать препараты в инфицированных клетках человека. Однако ученые пока не знают, какие клетки человека лучше всего подходят для изучения коронавируса в лабораторных условиях. Вместо этого мы использовали клетки африканской зеленой обезьяны, которые часто используются вместо человеческих клеток для тестирования противовирусных препаратов. Они могут быть легко заражены коронавирусом и реагируют на лекарства очень близко к тому, как это делают человеческие клетки.
После заражения этих обезьяньих клеток живым вирусом наши партнеры в Париже и Нью-Йорке добавили к половине идентифицированных нами препаратов еще одну половину и сохранили в качестве контроля. Затем они измерили количество вируса в образцах и количество живых клеток. Если бы образцы с лекарствами имели более низкое количество вирусов и больше живых клеток по сравнению с контролем, это означало бы, что препараты нарушают репликацию вируса. Команды также проверяли, насколько токсичны эти препараты для клеток.
После сортировки результатов сотен экспериментов с использованием 47 из предсказанных препаратов, кажется, что наши прогнозы были правильными. Некоторые из этих препаратов действительно помогают бороться с коронавирусом, в то время как другие делают клетки более восприимчивыми к инфекции.
Невероятно важно помнить, что это предварительные выводы и они не были проверены на людях. Никто не должен немедленно пойти в аптеку и купить эти лекарства.
Но полученные результаты интересны по двум причинам. Мы не только нашли отдельные препараты, которые выглядят многообещающими для борьбы с коронавирусом или могут сделать людей более восприимчивыми к нему; мы знаем, на клеточном уровне, почему это происходит.
Мы выделили две группы препаратов, которые воздействуют на вирус, и они делают это двумя различными способами, один из которых никогда не был описан.
Нарушение трансляции
На базовом уровне вирусы распространяются, входя в клетку, захватывая некоторые ее механизмы и используя их для создания новых копий вируса. Затем эти новые вирусы начинают заражать другие клетки. Один из этапов этого процесса включает в себя создание клеткой новых вирусных белков из вирусной РНК. Это называется трансляцией.
Просматривая карту, мы заметили, что несколько вирусных белков взаимодействуют с человеческими белками, участвующими в трансляции, и с этими белками взаимодействует ряд лекарств. После их тестирования мы обнаружили два соединения, которые нарушают трансляцию вируса.
Эти два соединения называются тернатин-4 и зотатифин. Оба в настоящее время используются для лечения множественной миеломы и, по-видимому, борются с COVID-19 путем связывания и ингибирования белков в клетке, которые необходимы для трансляции.
Плитидепсин является аналогичной молекулой тернатина-4 и в настоящее время проходит клинические испытания для лечения COVID-19. Второй препарат, зотатифин, воздействует на другой белок, участвующий в трансляции. Мы работаем с генеральным директором компании, которая производит его, чтобы как можно скорее начать клинические испытания.
Сигма-рецепторы
Вторая группа препаратов, которую мы определили, работает совершенно по-другому.
Клеточные рецепторы находятся как внутри, так и на поверхности всех клеток. Они действуют как специализированные переключатели. Когда определенная молекула связывается с определенным рецептором, это говорит клетке о выполнении определенной задачи. Вирусы часто используют рецепторы для заражения клеток.
Наша оригинальная карта выявила два перспективных рецептора МВ-клеток для медикаментозного лечения- Sigma R1 и Sigma R2. Проверка подтвердила наши предположения.
Мы выделили семь препаратов или молекул, которые взаимодействуют с этими рецепторами. Два антипсихотика, галоперидол и мельперон, которые используются для лечения шизофрении, показали противовирусную активность против нового коронавируса. Два мощных антигистаминных препарата, Клемастин и клоперастин, также проявляли противовирусную активность, как и соединение PB28 и женский гормон прогестерон.
Помните, что все эти взаимодействия до сих пор наблюдались только в клетках обезьян в чашках Петри.
В настоящее время мы не знаем точно, как вирусные белки манипулируют рецепторами Sigma R1 и Sigma R2. Мы думаем, что вирус использует эти рецепторы, чтобы помочь сделать копии самого себя, поэтому уменьшение их активности, вероятно, подавляет репликацию и уменьшает инфекцию.
Интересно, что седьмое соединение — ингредиент, обычно встречающийся в подавителях кашля, называемый декстрометорфаном — делает обратное: его присутствие помогает вирусу. Когда наши партнеры протестировали зараженные клетки с помощью этого соединения, вирус смог легче размножаться, и больше клеток погибло.
Это потенциально очень важное открытие. Но я должен подчеркнуть, что необходимы дополнительные тесты, чтобы определить, следует ли избегать сиропа от кашля с этим ингредиентом тем, кто имеет COVID-19.
Все эти результаты, хотя и захватывающие, должны пройти клинические испытания, прежде чем управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов или кто-либо другой сделает вывод, следует ли принимать или прекратить прием любого из этих препаратов в ответ на COVID-19. Ни люди, ни политики, ни средства массовой информации не должны паниковать и делать поспешные выводы.
Еще одна интересная вещь, которую следует отметить. Она заключается в том, что гидроксихлорохин – спорный препарат, который показал смешанные результаты в лечении COVID-19, – также связывается с рецепторами Sigma R1 и Sigma R2. Но основываясь на наших экспериментах в обеих лабораториях, мы не думаем, что гидроксихлорохин связывается с ними эффективно.
Исследователи уже давно знают, что гидроксихлорохин легко связывается с рецепторами в сердце и может вызвать повреждение. Из-за этих различий в тенденциях связывания мы не считаем гидроксихлорохин надежным средством лечения. Текущие клинические испытания вскоре должны прояснить эти неизвестные явления.
Лечение скорее раньше чем позже
Наша идея заключалась в том, что, лучше понимая, как взаимодействуют коронавирус и человеческий организм, мы могли бы найти способы лечения среди тысяч уже существующих лекарств и соединений.
Наша идея сработала. Мы не только нашли несколько препаратов, которые могли бы бороться с атипичной пневмонией-ков-2, но и узнали, как и почему.
Но это не единственное, что должно заинтересовать. Те же самые белки, которые SARS-CoV-2 использует для заражения и репликации в клетках человека и которые являются мишенью этих препаратов, также захватываются родственными коронавирусами SARS-1 и MERS. Таким образом, если какой-либо из этих препаратов действительно работает, они, вероятно, будут эффективны против COVID-22, COVID-24 или любых будущих видов COVID, которые могут появиться.
Будут ли эти многообещающие находки иметь какой-то эффект?
Следующий шаг — испытание данных препаратов на людях. Мы уже начали этот процесс, и в ходе испытаний исследователи будут изучать такие важные факторы, как дозировка, токсичность и потенциальные полезные или вредные взаимодействия в контексте COVID-19.
Оригинал статьи на английском языке
